Мой путь в немецкую клинику
Немецкая медицина является для многих врачей одним из эталонов качества, надежности и мастерства. Это и неудивительно - мне, как хирургу, в своей повседневной клинической деятельно..
| ПСИХУШКА ЗА ПОБЕГ ИЗ ДЕТДОМА
Две недели назад в Гражданскую комиссию по правам человека поступило очередное сообщение по поводу того, что 15-летнего подростка поместили из обычного детского дома в психиатриче..
| Как сдавать PLAB экзамены
лицензии на работу врачом в Великобритании. Однако ему должна предшествовать успешная (с проходным баллом 7) сдача теста по английскому языку (IELTs)...
| Новые горизонты терапевтического ультразвука
Наибольшие ожидания связаны c тромболизисом. Ультразвуковое воздействие на тромбированные сосуды инициирует и усиливает деполимеризацию тромба с повышением взаимодействия тромболит..
| Охота на фармацевтов и врачей
Две трети судебных юристов США, зарабатывающих на процентах от отсуженных компенсаций пострадавшим, специализируются на "медицинских" процессах - исках к производителям лекарств и..
| Каким быть ногтям медицинского работника
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) обращает внимание на то, что искусственные акриловые ногти способствуют сохранению контаминации рук после использования мыла или содержа..
| Клонирован мочевой пузырь
Клонирование человека - дилемма. Клонирование отдельных органов - мечта. Возможность менять старые, отработавшие, больные органы на новые будоражит умы и врачей, и пациентов. Актуа..
|
| Специфические ингибиторы циклооксигеназы-2 и остеоартроз
Специфические ингибиторы циклооксигеназы-2 остеоартроз парацетамол НПВС ЦОГ-2 ЦОГ-3 ЦОГ-1 ЦОГ ЖКТ суставной хрящ Диарея метеоризм мизопростол блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов целекоксиб ибупрофен диклофенак рофекоксиб инфаркт миокарда напроксен инсульт сердечнососудистая смерть периферические события ингибитор АПФ лизиноприл
Специфические ингибиторы циклооксигеназы-2 и остеоартроз
Приоритет специфических ингибиторов ЦОГ-2 в лечении остеоартроза
Лечение преследует уменьшение боли, повышение функционального состояния и ограничение деструктивных изменений в суставах с приостановлением дальнейшего развития ОА при возможно меньших его побочных
эффектах. Этим достигаются улучшение качества и повышение продолжительности жизни пациентов. Детерминанты качественного лечения - модификация образа жизни с устранением рисковых и патогенетических факторов, социальная адаптация, физические, физиотерапевтические, ортопедические, фармакотерапевтические и, по показаниям, хирургические методы.
В фармакологических стратегиях, которые преследуют цель уменьшения боли и вмешательство в воспалительный процесс, приоритет принадлежит НПВС. При том, что до последнего времени, благодаря низкой цене
и токсичности, препаратом номер один при ОА был парацетамол [17, 30], все больше исследователей показывают более сильный эффект и обосновывают как можно более раннее использование НПВС [24, 40, 57]. Среди многообразия "слабых" мест парацетамола [25], наиболее важное связано с отсутствием у него противовоспалительного действия.
С выделением двух изоформ циклооксигеназы, а сейчас речь идет и о близкой к ЦОГ-2 по физиологическим влияниям ЦОГ-3, установлением значения в механизмах воспаления и связанной с ним боли повышения активности ЦОГ-2, равно как важности высокой активности ЦОГ-1 в цитопротективных процессах, осуществлен
пересмотр фармакодинамики НПВС, когда их стали разделять на неспецифические и специфические ингибиторы ЦОГ-2. Все множество существовавших до целенаправленного синтеза и запуска в производство специфических ингибиторов ЦОГ-2, в том числе таких, как мелоксикам и нимесулид, в разной степени подавляют не только активность ЦОГ-2, но и ЦОГ-1.
Особенностью неспецифических является то, что с увеличением дозы принимаемого препарата все более нарастает их ингибирующая активность по отношению к ЦОГ-1 с вытекающими последствиями. Исключение составляют только специфические ингибиторы ЦОГ-2, проявляющие подавляющую ЦОГ-1 активность в дозах, в несколько раз превышающих рекомендованные для
клинического применения [18, 46].
Проблема неспецифических ингибиторов ЦОГ состоит в существовании большого риска осложнений со стороны ЖКТ. Около 30% пациентов предъявляют жалобы на расстройства ЖКТ, причем треть из них вынуждены отказаться от дальнейшего применения НПВС [47]. В соответствии с данными эпидемиологических исследований у лиц в
возрасте более 65 лет до 30% госпитализаций и смерти от пептической язвы связаны с приемом НПВС, причем этот риск является дозозависимым [25]. Вероятность кровотечений резко возрастает у курильщиков, злоупотребляющих алкоголем, при использовании пероральных глюкокортикоидов и антикоагулянтов, а также при приеме диуретиков и ингибиторов АПФ в связи с
заболеваниями почек, артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью [22]. Если не акцентироваться на специфических, из неспецифических абсолютные противопоказания клинического применения имеет индометацин в связи с его высокой токсичностью и деструктивным действием на суставной хрящ.
Сочетание с гастропротективными агентами [29] частично решает задачу предотвращения побочных эффектов неспецифических ингибиторов ЦОГ притом, что эти агенты не возмещают утрачиваемые при
подавлении активности ЦОГ-1 поддерживаемые нею конституциональные функции тканей. Наиболее широко рекомендуемый мизопростол уменьшает риск осложнений ЖКТ на 51% только в дозе 200 мкг 4 раза в сутки, и меньшие таким по степени протективным действием не обладают [41]. Диарея и метеоризм, сопровождающие терапию неселективными НПВС, не купируются даже
большими дозами мизопростола. Возможная альтернатива - высокие дозы блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов и ионов водородной помпы. Но блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов в обычных дозах гастропротективного действия не оказывают, а наиболее широко используемый блокатор ионов водородной помпы омепразол эквивалентен рекомендованной дозе
мизопростола в суточной 20-40 мг [58].
Побочных эффектов неспецифических в наибольшей степени из двух известных специфических ингибиторов ЦОГ-2 целекоксиба и рофекоксиба лишен целекоксиб [18, 19, 46, 50]. В рекомендованных дозах он значительно легче переносится пациентами и имеет существенно меньше побочных эффектов. Осторожность при его назначении
рекомендуют проявлять только у пациентов с артериальной гипертензией, сердечной, средней и тяжелой степени почечной и тяжелой печени недостаточностью, он не используется при очень тяжелой почечной недостаточности и назначается после рубцевания острых язв, что, однако, касается всех НПВС.
В связи с отсутствием сообщений по возможным токсическим эффектам применения специфических ингибиторов ЦОГ-2 в период с сентября 1998 г. по март 2000 г. было проведено двойное слепое рандомизированное
контролируемое исследование безопасности целекоксиба (The Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study -CLASS) [45]. Проверялось, действительно ли целекоксиб ассоциируется с более низким риском значительных токсических эффектов на ЖКТ и другие системы в сравнении с традиционными НПВС. В исследовании участвовали 186 лечебных учреждений США
и Канады. Всего в него было включено 8059 пациентов в возрасте более 18 лет с остеоартрозом (ОА) и ревматоидным артритом (РА). 4573 пациента получали лечение более 6 месяцев. Целекоксиб сравнивался со стандартными НПВС (ибупрофен, диклофенак). В соответствии с ретроспективными данными он назначался 3987 пациентам в дозе 400 мг 2 раза в сутки. Ибупрофен
получали 1985 пациента в дозе 800 мг 3 раза в сутки и диклофенак - 1996 пациента в дозе 75 мг 2 раза в сутки. Прием аспирина в дозе 325 мг/сут для профилактики сердечнососудистых заболеваний разрешался. Учитывались симптоматические язвы верхнего отдела ЖКТ и язвенные осложнения (кровотечение, перфорация, обструкция), а также другие
побочные эффекты на протяжении всего периода лечения. Для всех пациентов годовой риск язвенных осложнений без и в комбинации с симптоматическими язвами при приеме целекоксиба в сравнении с другими НПВС составил, соответственно, 0,76% против 1,45% и 2,08% против 3, 45%. Среди пациентов, принимавших аспирин, он был следующим: 2,01% против 2,12% и 4,70%
против 6,00%. Леченные целекоксибом показали крайне низкий риск других нарушений ЖКТ и почечной токсичности. Не было найдено различий в частоте сердечнососудистых осложнений безотносительно приема аспирина. В исследовании целекоксиб в дозах, превышающих рекомендуемые для клинического примененения (400 мг против 200 мг) ассоциировался с
более низким риском осложнений и клинически значимых токсических эффектов в сравнении с использованными НПВС. Это понижение было более сильным среди не получавших аспирин.
Что касается другого специфического ингибитора ЦОГ-2 рофекоксиба, по-видимому, в его клинических применениях необходимо проявлять осторожность. В исследовании VIGOR (VIOXX™ Gastrointestinal
Outcomes Research Study) [12, 38] сравнивалась безопасность рофекоксиба с напроксеном изучена на 8076 пациентах с ревматоидным артритом. Рофекоксиб назначался в дозе 50 мг/сут и напроксен 500 мг 2 раза в сутки на протяжении около 9 месяцев. Контролировались случаи перфорации ЖКТ, симптоматических язв, кровотечений из верхнего отдела ЖКТ. При том, что риск этих событий в случае рофекоксиба был на 54% меньше, чем при использовании напроксена, находкой, потребовавшей
дополнительных исследований, оказались более высокие при его использовании частота тромботических событий (1.67 против 0.70 случаев на 100 пациентов в год) и вероятность развития инфаркта миокарда (в пять раз более часто). Этот эффект объяснялся авторами кардиопротективным действием напроксена, который, как они считают, понижал в отличие от других
неселективных НПВС агрегационную способность тромбоцитов. White W.B и соавт. [55] проверяли гипотезу о возможном повышении риска сердечнососудистых тромбоэмболических событий при использовании блокаторов ЦОГ-2. Потенциальной причиной считали ингибирование синтеза сосудистого простациклина и низкую реакцию на продукцию тромбоцитами тромбоксана А2 с агрегацией. В этих целях сравнивались данные CLASS по целекоксибу и НПВС на 3 987 пациентах,
рандомизированных по целекоксибу в дозе 400 мг 2 раза в сутки (2,320 человеко-лет) и 3981пациентах, рандомизированных по ибупрофену в дозе 800 мг 3 раза в сутки или диклофенаку в дозе 75 мг 2 раза в сутки (2,203 человеко-лет). Поскольку разрешалась ацетилсалициловая кислота, проводился анализ в подгруппах получавших и не получавших ее. Частота
серьезных сердечнососудистых тромботических событий (инфаркт миокарда, инсульт, сердечнососудистая смерть, периферические события) в подгруппах получавших и не получавших ацетилсалициловую кислоту были подобны. В дополнение, случаи гипертензии, отека и сердечной недостаточности были также подобны. Гипотеза в отношении возможной опасности целекоксиба не
подтвердилась. Wayne E.R. [52] на основании анализа результатов Tennessee Medicaid Programme за период с 1 января 1987 г. по 31 декабря 1998 г., включившей наблюдение за 532634 человеками-год, в 6362 случаях из которых случились серьезные коронарные события, показал, что ни одно из НПВС, включая напроксен, кардиопротективным действием не
обладало. Заслуживают, однако, внимания, данные Ray W.A. с соавт. [42], которые в рамках той же программы за период между 1 января 1999 г. и 30 июня 2001 г. провели ретроспективную когортную оценку лиц с тяжелой коронарной болезнью по подгруппам не получавших (202 916 человек) и получавших рофекоксиб и другие НПВС (24 132 - рофекоксиб и 151 728
- другие НПВС). При этом риск коронарных событий у получавших рофекоксиб в высоких дозах оказался в 1.7 раза больше, чем у не получавших. В случае назначения рофекоксиба в дозах в 25 мг и менее риск был невысоким, как и при других НПВС, с которыми сравнивался, а именно, целекоксибом, напроксеном и ибупрофеном. Авторы обращая внимание, что рофекоксиб
в высоких дозах, кроме этого, усиливает артериальную гипертензию, отеки нижних конечностей, выход креатинина, рекомендуют избегать его назначения в высоких доза на длительное время.
Известна связь приема НПВС и артериальной гипертензии, представляющая клинический интерес из-за высокой частоты ассоциаций ОА-артериальная гипертензия у пожилых [15, 21].
С традиционными НПВС связано повышение систолического артериального давления (АД) до 5 мм рт ст и еще более слабое - диастолического АД. В CLASS [45] 2.0% пациентов из группы целекоксиба, 2.0% из группы диклофенака и 3.1% из группы
ибупрофена показали невысокое повышение АД. Сравнение этих данных демонстрирует малое влияние специфических ЦОГ-2 ингибиторов на АД. Заслуживают внимания результаты рандомизированного двойного слепого исследования [56], в котором целекоксиб даже в высоких дозах, как и плацебо, не влиял на суточные изменения АД у пациентов с артериальной
гипертензией при лечении ингибитором АПФ лизиноприлом.
Артериальная гипертензия часто сочетается с периферическими отеками, но механизмы повышения АД и отеков могут быть разными, так как часто отеки не сопровождаются повышением АД. Появление отеков, наблюдаемое у 1-6% пациентов ОА, связывают с усилением реабсорбции натрия одинаково неселективными
и селективными НПВС [13, 14, 26, 37]. В большом исследовании CLASS [45] по целекоксибу периферические отеки отмечались в 3.7% случаев из группы целекоксиба, 3.5% - диклофенака и 5.2% - ибупрофена.
ЦОГ-2 не только опосредует воспалительные реакции, но является одним из регуляторов и иных жизненно важных функций, таких как обмен натрия и воды в почках, ренин-ангиотензиновая и взаимодействующие с нею гуморальные системы поддержания артериального давления, и др. Специфические ингибиторы ЦОГ-2, однако,
проявляют при этом избирательное противовоспалительное действие при отсутствии характерных всем другим НПВС отрицательных влияний на ЖКТ и сравнимой с ними малой частоте других побочных эффектов. Причину этому нужно искать
как в значительно более высоких концентрациях ЦОГ-2 в очагах воспаления, так и разными путями ее включения в гуморально-метаболические пути регуляции очагов воспаления и отмеченных физиологических функций.
Изложенное позволяет со значительными основаниями считать именно специфический ингибитор ЦОГ-2 целекоксиб препаратом первого выбора в лечении ОА. Ему нет альтернативы у пациентов из групп высокого риска осложнений применения традиционных НПВС. Каждый пациент с ОА имеет право быть ознакомленным с
преимуществами применения специфических ингибиторов ЦОГ-2, равно, как знать, что ранняя и эффективная противовоспалительная терапия является важным условием стабилизации, если не обратного развития, патологического процесса, с отсроченными, если не предотвращенными, инвалидизирующими изменениями вовлеченных в него суставов.
|
|
Новости 
